„Zweifle nie daran, dass eine kleine Gruppe nachdenklicher, engagierter Bürger die Welt verändern kann.Cureus hat es sich zur Aufgabe gemacht, das langjährige Paradigma des medizinischen Publizierens zu ändern, bei dem das Einreichen von Forschungsergebnissen kostspielig, komplex und zeitaufwändig sein kann.Tierforschung, Psychiatrie, Alkoholiker, Ethylalkohol, TetracyclinSnehalata Gajbhiye, Arun Bhangre, Raakhi K. Tripathi, Sharmila Jalgaonkar, Arun Shankar, Paresh G. KoliZitieren Sie diesen Artikel als: Gajbhiye S, Bhangre A, Tripathi RK, et al.(02. September 2022) Bewertung der antidepressiven Wirkung von Minocyclin im durch Alkoholabstinenz induzierten Depressionsmodell bei Mäusen.Cureus 14(9): e28711.doi:10.7759/cureus.28711Depressionen sind eine der häufigsten Komorbiditäten, die bei einer chronischen Alkoholkonsumstörung beobachtet werden.Alkoholentzug führt auch zu Depressionen und Angstzuständen, die mit einem Rückfall des Alkoholkonsums einhergehen.Minocyclin, ein Tetracyclin-Derivat, hat in präklinischen Modellen eine antidepressive Wirkung gezeigt.Ihre Wirkung auf alkoholentzugsbedingte Depressionen wurde jedoch nicht untersucht.Daher wurde die aktuelle Studie durchgeführt, um die Wirkung von Minocyclin auf durch Alkoholabstinenz induzierte Depressionsmodelle bei Mäusen zu bewerten.Wir haben die Studie in zwei Modellen durchgeführt.C57bl/6-Mäuse erhielten 28 Tage lang eine Auswahl aus zwei Flaschen (Alkohol + Wasser).Während einer 14-tägigen Alkoholabstinenz wurden die Mäuse mit 10 mg/kg, 30 mg/kg und 50 mg/kg Minocyclin behandelt und auf Verhaltensänderungen mit dem Forced Swim Test (FST) und dem Tail Suspension Test (TST) untersucht.Ein Saccharose-Präferenztest wurde durchgeführt, bei dem Mäuse 12 Tage lang einem Alkoholexzesse-Protokoll ausgesetzt wurden, bei dem zwei Flaschen zur Auswahl (Alkohol oder Wasser) zur Auswahl standen.Anschließend wurden die Mäuse einem Zwei-Flaschen-Wahl-Paradigma (Alkohol + Saccharose) ausgesetzt und sie wurden in Gruppen eingeteilt – keine Behandlungsgruppe, Vehikel-behandelt, mit Minocyclin 30 mg/kg oder Minocyclin 50 mg/kg behandelt – und Verzehr von Saccharose wurde bewertet.Beim erzwungenen Schwimmtest wurde eine signifikante Abnahme der Immobilitätszeit (p < 0,05) in der Gruppe mit hoher Minocyclin-Dosis (82,75 ± 19,09) im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe (128,12 ± 35,44) beobachtet.Auch im Schweifaufhängungstest wurde eine signifikante Abnahme der Immobilitätszeit (p < 0,05) in der Gruppe mit hochdosiertem Minocyclin (83,75 ± 18,61) im Vergleich zu der Trägerkontrollgruppe (122,25 ± 18,51) beobachtet.Die Wasser- und Alkoholaufnahme war bei allen Gruppen vergleichbar.Im Saccharose-Präferenztest wurde festgestellt, dass die Minocyclin-50-mg/kg-Gruppe die höchste Saccharose-Präferenz hatte (55 %), gefolgt von der Minocyclin-30-mg/kg-Gruppe (50 %) im Vergleich zu 42 % in der Trägerkontrollgruppe.Eine signifikante Verringerung der BDNF-Spiegel (brain-derived neurotrophic factor) wurde bei den Gruppen mit Minocyclin 50 mg/kg (p < 0,05) und Minocyclin 30 mg/kg (p < 0,05) im BDNF-Spiegel im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe beobachtet.Minocyclin in einer höheren Dosis (50 mg/kg) hat eine Wirkung bei durch Alkoholentzug induzierter Depression im Abstinenz-induzierten Zwei-Flaschen-Wahl-Modell bei Mäusen gezeigt.Beide Dosierungen von Minocyclin zeigten eine Wirkung im Saccharose-Präferenztest im alkoholentzugsinduzierten Depressionsmodell.Depressionen im Zusammenhang mit Alkoholkonsumstörungen sind weltweit eine weit verbreitete neuropsychiatrische Störung.Das Ausmaß der Komorbidität zwischen Depression und Alkoholkonsumstörung wurde durch die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien belegt [1].Alkoholkonsumstörungen (AUD) sind weiterhin weltweit ein besorgniserregendes Gesundheitsproblem [2].Schädlicher Alkoholkonsum führt jährlich weltweit zu 2,5 Millionen Todesfällen [2].Personen mit Alkoholmissbrauch und/oder -abhängigkeit haben typischerweise ein zwei- bis dreimal höheres Risiko für beide aggregierten Kategorien von Angstzuständen (einfache Phobie, soziale Phobie, Agoraphobie, Panik) und depressive Störungen (schwere Depression, Dysthymie) [3].Starkes Trinken kann zu einer Abhängigkeit führen, die beim Menschen im Allgemeinen durch mehr als 12-14 Getränke pro Woche gekennzeichnet ist [4].Symptome, die nach Absetzen eines längeren und übermäßigen Alkoholkonsums auftreten, sind charakteristisch für das Alkoholabhängigkeitssyndrom oder die Alkoholkonsumstörung [5].Das Alkoholentzugssyndrom kann Depressionen und andere affektive/Stimmungsstörungen verursachen.Depressionen sind gekennzeichnet durch eine traurige Stimmung, Anhedonie, Gefühle der Wertlosigkeit oder Schuld, Suizidgedanken, Gewichts-, Appetit-, Schlaf- und Energieveränderungen sowie psychomotorische und Aufmerksamkeitsdefizite.Beim Menschen spielen Serotonin, Dopamin, Nor-Adrenalin und Glutamat möglicherweise eine große Rolle in der Pathophysiologie der Major Depression Disorder (MDD).Studien haben gezeigt, dass der Glutamatspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Gehirn ansteigt [6].Abgesehen von der Monoamin-Hypothese wird postuliert, dass eine Verbesserung der depressiven Symptomschwere mit einer Abnahme der zerebralen Glutamat-/Glutaminspiegel einhergeht [6].Das andere Symptom des Alkoholentzugs ist Angst [7].Angst wird häufig während und kurz nach der Entgiftung beobachtet [8].Am Alkoholentzugssyndrom sind mehrere Neurotransmitter wie Serotonin (5-HT), Dopamin (DA), Nor-Adrenalin, γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamin beteiligt.Von all diesen Stoffen wird angenommen, dass Serotonin, Dopamin, Nor-Adrenalin und GABA an der Pathophysiologie der Depression beteiligt sind [9].Der Entzug von Alkohol verursacht eine Abnahme der DA-Aktivität im Nucleus accumbens (NAC), wie bei selbstverabreichtem Alkohol von Ratten während des Entzugs beobachtet wurde, der das Defizit an DA und Serotonin im NAC schnell umkehren könnte [10].Es wurde gezeigt, dass Serotonin (5-HT) eine Facilitator-Rolle bei der DA-Freisetzung im NAC spielt, während Ethanol die Freisetzung von DA und 5-HT direkt zu stimulieren scheint [11].Chronischer Alkoholkonsum verstärkt die hemmende Wirkung von g-Aminobuttersäure (GABA), während es erregende Systeme des Gehirns wie den Glutamat-N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor blockiert [12,13].Wenn also Alkohol entfernt wird, werden die GABA-Rezeptoren nicht länger stimuliert, während die NMDA-Funktion übermäßig ist.NMDA-Überaktivität scheint neben anderen Wegen die Freisetzung von Noradrenalin zu induzieren und kann daher zu der während des Entzugs beobachteten erhöhten sympathischen Aktivität beitragen [9].Es besteht ein Bedarf für die Entwicklung von Medikamenten auf diesem Gebiet, da es kein zugelassenes Medikament für Depressionen im Zusammenhang mit Alkoholkonsumstörungen gibt.Daher haben wir Minocyclin auf diesen Zustand getestet.Minocyclin ist ein Breitband-Tetracyclin-Antibiotikum mit einer langen Halbwertszeit von 12-18 h.Es ist das fettlöslichste der Tetracyclin-Antibiotika und hat die größte Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) und das Zentralnervensystem (ZNS) [14].Minocyclin hat entzündungshemmende, antioxidative, antiglutamaterge und neuroprotektive Wirkungen als Prototyp eines Multi-Target-Antidepressivums [15].Es hat in präklinischen Studien eine antidepressive Wirkung gezeigt [16].Abgesehen von seiner antiglutamatergen Wirkung erhöht es die Spiegel von DA und Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) in der Amygdala.Es wird angenommen, dass Minocyclin die Fähigkeit besitzt, die Mikroglia-Aktivierung zu hemmen, ein Prozess, der schädliche Auswirkungen auf die Neurogenese und das neuronale Überleben hat, was seine potenzielle Wirksamkeit bei der Behandlung von neuroinflammatorischen und/oder neurodegenerativen Erkrankungen rechtfertigen würde [17].Die Wirkung von Minocyclin auf alkoholentzugsbedingte Depressionen wurde unseres Wissens noch nicht untersucht.Daher wurde die aktuelle Studie durchgeführt, um die Wirkung von Minocyclin auf die durch Alkoholabstinenz induzierte Depression bei Mäusen zu sehen.Dieser Artikel wurde zuvor als Konferenzposter auf der 51. Konferenz der Indian Pharmacological Society am 6. Dezember 2019 vorgestellt.Die Genehmigung des Institutional Animal Ethics Committee (Seth GS Medical College und KEM Hospital, Mumbai) wurde vor Beginn der Studie eingeholt.Tiere, die zufällig im Advanced Center for Treatment, Research, and Education in Cancer, Mumbai, gezüchtet wurden, wurden beschafft und verwendet.Die Studie wurde gemäß den Richtlinien des Ausschusses für die Kontrolle und Überwachung von Tierversuchen (CPCSEA) durchgeführt.C57BL/6j-Mäuse wurden in fünf Gruppen eingeteilt (Tabelle 1), mit acht Tieren pro Gruppe (n = 8).Die Mäuse wurden sieben Tage vor dem Eingriff täglich gewogen und gehandhabt, um die Anpassung an das Labor zu erleichtern.Während der einwöchigen Akklimatisierungs- und Handhabungsphase war Wasser die einzige verfügbare Flüssigkeit.Alle Flüssigkeiten wurden im Heimkäfig durch 50-ml-Plastikzentrifugenflaschen mit Sipperröhrchen aus rostfreiem Stahl präsentiert.Das Modell wurde nach einer siebentägigen Anpassungsphase initiiert.Alkohol trinkende Mäuse durften 28 Tage lang freiwillig Alkohol (Ethanol 10 % v/v) oder Wasser konsumieren, wobei ein Zwei-Flaschen-Trinkverfahren verwendet wurde.Nur-Wasser-Kontrollen hatten 28 Tage lang Zugang zu zwei Flaschen mit Wasser.Die Tiere wurden gewogen und die Flüssigkeitsspiegel in den Flaschen wurden in 24-Stunden-Intervallen auf 0,5 ml genau überwacht, um die tägliche Flüssigkeitsaufnahme (ml und g/kg) zu bestimmen.Die Position (links-rechts) der Alkohol- und Wasserflasche wurde jeden Tag geändert, um die Seitenpräferenzen zu kontrollieren.Das Two-Bottle-Choice-Paradigma wurde 28 Tage lang durchgeführt (Abbildung 1) [18].FST: Erzwungener Schwimmtest;TST: Heckaufhängungstest.Am Tag 23 des Alkoholkonsums wurde retroorbitales Blut entnommen und unter Verwendung des Abcam-Ethanol-Assay-Kits auf Blutalkoholspiegel analysiert.Am 29. Tag wurden die die Alkohollösung enthaltenden Flaschen aus den Käfigen der Alkohol trinkenden Mäuse entfernt, und eine Wasserflasche wurde aus den Käfigen der Kontrollen entfernt;somit befand sich während der Abstinenz nur eine Flasche in jedem Käfig.Dies wurde als der 1. Tag der Abstinenz genommen.Die Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip den Studiengruppen zugeteilt (Tabelle 1).Es wurde sichergestellt, dass die mittlere Ethanolaufnahme über die Gruppen hinweg ausgeglichen ist.Alkohol trinkende Mäuse wurden dann während einer 14-tägigen Abstinenzperiode mit Minocyclin (10 mg/kg, 30 mg/kg und 50 mg/kg) [19] oder Vehikel behandelt (Tabelle 1).Nur-Wasser-Kontrollmäuse erhielten keine Behandlung.Alle Mäuse wurden in einem offenen Feldtest auf lokomotorische Aktivitäten untersucht, gefolgt von dem Schweifaufhängungstest und dem erzwungenen Schwimmtest (FST) für die Immobilitätszeit einen Tag nach der letzten Dosis von Minocyclin, um die antidepressive Wirkung der Behandlung zu untersuchen.Die Begründung für den Test basiert auf der Annahme, dass ein Tier, wenn es in einen mit Wasser gefüllten Behälter gesetzt wird, zunächst Anstrengungen unternimmt, zu entkommen, aber schließlich eine Unbeweglichkeit zeigt, die als Ausdruck von Verhaltensverzweiflung angesehen werden kann.Für den erzwungenen Schwimmtest wurden die Mäuse einzeln in einen zylindrischen Plexiglasbehälter (25 cm hoch x 12 cm Durchmesser) gesetzt, der mit 15 cm Wasser gefüllt war.Die immobil verbrachte Zeit während der 6-minütigen FST wurde aufgezeichnet.Mäuse wurden als unbeweglich gezählt, wenn sie in einer leicht gebeugten, aber aufrechten Position passiv im Wasser schwebten, ihre Nase knapp über dem Wasser und minimale Bewegungen ihrer Gliedmaßen.Die Mäuse wurden unmittelbar nach dem Test aus dem Zylinder entfernt, mit Papiertüchern getrocknet und unter einer Heizlampe gehalten, bis sie vollständig trocken waren, bevor sie in ihre Heimkäfige zurückkehrten.Die Begründung für den Test basiert auf der Annahme, dass, wenn ein Tier aus großer Höhe an die Tischkante gesetzt wird, es zunächst versucht, zu entkommen, aber schließlich eine Unbeweglichkeit zeigt, die als Ausdruck von Verhaltensverzweiflung angesehen werden kann.Es wurde Klebeband über den Schwanz von Mäusen geklebt, dessen Enden an der Kante eines Tisches in einer Höhe von 58 cm befestigt waren.Jede Maus wurde für 5 Minuten in dieser Position belassen.Die Beobachtung der Zeit, während der die Mäuse unbeweglich bleiben, wurde aufgezeichnet.Es ist ein sensomotorischer Test zur Bestimmung der groben Bewegungsaktivität und der Erkundungsgewohnheiten bei Mäusen.Wenn ein Medikament die Fortbewegung beeinflusst, neigt es dazu, nach dem Modell der Depression falsch positiv zu sein.Um auszuschließen, dass die Wirkung auf das Modell nicht auf seine Wirkung auf die Fortbewegung zurückzuführen ist, wird ein Freilandtest durchgeführt.Alle alkoholabhängigen Mäuse wurden einem Open-Field-Test (OFT) unterzogen.Das OFT-Gerät umfasst einen Boden von 60 x 60 cm und eine Wandhöhe von 25 cm.Der Boden und die Wände waren schwarz, die Decke war offen, der Boden war in neun gleiche Quadrate unterteilt.Das Gerät wurde mit einem über dem Gerät positionierten Videogerät gekoppelt, so dass jeder Versuch zur späteren Analyse unter Verwendung eines Video-Camcorders aufgezeichnet werden kann.Das Gerät wurde für den Test in einem schallgedämpften, dunklen Raum mit minimaler Hintergrundbeleuchtung aufbewahrt.Die Mäuse wurden entweder in der Mitte oder an einer der Stützmauern platziert.Mäuse durften die Apparatur 15 Minuten lang erkunden.Die aufgezeichnete Variable war die im offenen Feldtest zurückgelegte Gesamtstrecke.Die aufgezeichneten Variablen waren der Blutalkoholspiegel (Ethanol-Assay-Kit), die tägliche Alkoholaufnahme (ml und g/kg), die Zeit der Immobilität beim erzwungenen Schwimmtest und dem Schweifaufhängungstest und die zurückgelegte Gesamtstrecke beim Freifeldtest.Die Mäuse wurden bei 14:10 umgekehrtem Hell-Dunkel-Zyklus gehalten.Die Mäuse wurden an den ersten zwei Tagen trainiert, wobei zwei tägliche Sitzungen von 30 Minuten Dauer, die mindestens 1 Stunde voneinander entfernt waren, gegeben wurden.Zu diesem Zeitpunkt wurden die Mäuse 4 Stunden nach Beginn des Dunkelzyklus einem Zwei-Flaschen-Wahl-Paradigma ausgesetzt.Das Futter wurde entfernt und zwei Flaschen wurden auf den Käfigdeckel gestellt: eine mit Wasser und die andere mit gesüßtem Ethanol (10 % w/v), hergestellt mit 95 % Ethylalkohol und Leitungswasser + 3 % Glucose und 0,125 % Saccharin.Die Position der Flaschen wurde täglich gewechselt, um mögliche Seitenpräferenzen zu vermeiden.Für die Kontrollgruppe wurden zwei Flaschen mit Wasser platziert (Abbildung 2) [20].Nachdem die Mäuse das Verhalten während des Trainings erworben hatten, wurde am folgenden Tag ein experimentelles Alkoholexzesse-Protokoll gestartet.Während des Versuchszeitraums wurden Flaschen mit Ethanol und Wasser am Käfigdeckel befestigt, beginnend 4 Stunden nach Beginn des Dunkelzyklus, und die Mäuse durften 30 Minuten lang trinken.Die Position der Flaschen wurde täglich gewechselt, um mögliche Seitenpräferenzen zu vermeiden.Während dieser Zeit wurde Nahrung entfernt.Das Rauschtrinken-Protokoll wurde an 12 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt.Alle Flaschen wurden unmittelbar vor und nach den 30-minütigen Trinksitzungen gewogen.Unterschiede in den Flaschengewichten wurden durch Berücksichtigung der Ethanollösungsdichte (Gewicht in Gramm/0,9868) in Volumenaufnahmen umgewandelt.Am Ende des Binge-Alkohol-Protokolls wurden den Tieren Blutproben entnommen, um den Blutalkoholspiegel unter Verwendung eines Ethanol-Assay-Kits zu messen.Zur Beurteilung der depressionsähnlichen Symptome wurde nach der letzten Trinksession ein Saccharose-Präferenztest durchgeführt.Für diesen Test wurden die Mäuse im Rahmen des Trainings vier Tage lang an eine Auswahl von zwei Flaschen Trinkwasser und 1% Saccharoselösung gewöhnt.Dem Training folgten zwei Testtage.Am Testtag wurden zwei vorgewogene Flaschen mit 5 % Saccharoselösung und Leitungswasser präsentiert.Um Seitenpräferenzen im Trinkverhalten vorzubeugen, wurde die Position der Flaschen nach 24 Stunden Testzeit getauscht.Vor oder während des Tests wurde kein Nahrungs- oder Wasserentzug angewendet.Allen Tieren wurden während vier Trainingstagen Testarzneimittel verabreicht (Tabelle 2), und die Bewertung der Saccharosepräferenz wurde getestet.Der um das Körpergewicht korrigierte Flüssigkeitsverbrauch aus jeder Flasche wurde verwendet, um die Aufnahme von Saccharoselösung, die Wasseraufnahme und den Gesamtverbrauch bis zum Ende der 48 Stunden zu berechnen.Die Saccharosepräferenz wurde anhand der folgenden Gleichung berechnet: Saccharosepräferenz (%) = Saccharoseaufnahme/ (Saccharoseaufnahme + Wasseraufnahme) × 100.Nach 48 Stunden Aufzeichnung wurden Saccharose-konsumierende Tiere getötet, und ihr Gehirn (Hippocampus) wurde konserviert und unter Verwendung des BDNF-ELISA-Kits auf Spiegel des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) untersucht.Die aufgezeichneten Variablen waren die tägliche Alkoholaufnahme (ml und g/kg), der Blutalkoholspiegel (Ethanol-Assay-Kit), der Prozentsatz der Saccharosepräferenz (%), berechnet nach der Formel: Saccharoseaufnahme/(Saccharoseaufnahme + Wasseraufnahme) × 100, Anzahl von Linienkreuzungen, zurückgelegte Strecke, Häufigkeit der Aufzucht im Freilandtest und Nachweis von BDNF-Spiegeln mit dem BDNF-ELISA-Kit.Alle kontinuierlichen Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt.Die Saccharosepräferenz wird in Prozent ausgedrückt.Der Vergleich zwischen den Gruppen wurde durch einfache ANOVA durchgeführt, gefolgt von dem Post-hoc-Tukey-Test.Alle Daten wurden in ein Microsoft-Excel-Blatt eingegeben und die Analyse wurde unter Verwendung von SPSS Version 25 (IBM Corp., Armonk, NY) durchgeführt.Die Ergebnisse werden in den Teilen 1 und 2 präsentiert.Die Abschätzung des Blutalkoholspiegels unter Verwendung eines ELISA-Kits wurde am Tag 23 des Zwei-Flaschen-Wahl-Paradigmas durchgeführt.Es gab einen signifikanten Anstieg des Blutalkoholspiegels in allen alkoholexponierten Gruppen im Vergleich zu der Gruppe, die nur Wasser ausgesetzt war, wie in Tabelle 3 gezeigt vergleichbaren Alkoholkonsum.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung, verglichen mit der normalen Kontrollgruppe nach Anwendung von ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test.Der Alkoholkonsum wurde täglich bewertet und die mittlere Alkoholaufnahme pro Tag für 28 Tage in verschiedenen Gruppen ist in Tabelle 4 dargestellt. Die Alkoholaufnahme war zwischen den Gruppen vergleichbar.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung, verglichen mit der normalen Kontrollgruppe nach Anwendung von ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test.Immobilitätszeit im Forced Swim Test und Tail Suspension TestImmobilitätszeit im erzwungenen Schwimmtest.Es gab eine signifikante Verlängerung der Immobilitätszeit in der Vehikel-Kontrollgruppe im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe (p = 0,004), was die Entwicklung von Depressionen bei alkoholexponierten Ratten zeigt.Es gab eine signifikante Verkürzung der Immobilisierungszeit in der Gruppe mit hoher Minocyclin-Dosis (50 mg/kg/Tag) im Vergleich zur Vehikel-Kontrollgruppe (p = 0,006).Minocyclin 10 mg/kg (p=0,55) und 30 mg/kg (p=0,516) zeigten keine statistische Signifikanz.Die Ergebniswerte sind in Abbildung 3 grafisch dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;$ p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, * p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA-Test gefolgt von Post-Hoc-Tukey-TestStandzeit im Heckaufhängungstest.Im Schwanzaufhängungstest gab es eine signifikante Verlängerung der Immobilitätszeit in der Vehikel-Kontrollgruppe im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe (p = 0,005), was auf die Entwicklung von Depressionen bei alkoholexponierten Ratten hinweist.Es gab eine signifikante Verkürzung der Immobilitätszeit in der Gruppe mit hoher Minocyclin-Dosis (50 mg/kg/Tag) im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe, die eine schützende Wirkung von Minocyclin bei Depressionen zeigte (p = 0,048).Die Minocyclin-Dosen 10 mg/kg (p = 0,781) und 30 mg/kg (p = 0,855) konnten im Vergleich zur Vehikel-Kontrollgruppe keine statistische Signifikanz erreichen.Die Werte sind in Abbildung 4 grafisch dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;$ p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, * p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA-Test gefolgt von Post-Hoc-Tukey-TestWir bewerteten das Verhalten der Tiere im Freilandversuch auf jegliche lokomotorische Störung.Bei diesem Test wird die zurückgelegte Gesamtstrecke (in cm) von Tieren im Freiland mit einem Overhead-Video-Tracking-System mit Software (Maze Master) aufgezeichnet.Im offenen Feldtest gab es keine signifikante Änderung der zurückgelegten Gesamtdistanz zwischen den Gruppen.Die Werte sind in Tabelle 5 dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Gruppen vs. Fahrzeugkontrolle;einfache ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test angewendet;n = 8Tägliche Alkoholaufnahme (g/kg)Die Alkoholaufnahme in g/kg am Tag 14 des Experiments (dh am letzten Tag des experimentellen Binge-Protokolls von 12 Tagen) wurde zwischen den Gruppen verglichen.Es wurde festgestellt, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Alkoholaufnahme zwischen der Vehikelkontrolle, den Gruppen mit Minocyclin 30 mg/kg und Minocyclin 50 mg/kg gab.Die normale Kontrollgruppe ist nicht dargestellt, da die Tiere keinem Alkohol ausgesetzt waren.Die Werte sind in Tabelle 6 dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Gruppen vs. Fahrzeugkontrolle;einfache ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test angewendet;n = 8Blutalkoholspiegel (Ethanol-Assay-Kit)Die Abschätzung des Blutalkoholspiegels unter Verwendung eines ELISA-Kits wurde nach dem experimentellen Binge-Trinkprotokoll am Tag 14 des Zwei-Flaschen-Wahl-Paradigmas durchgeführt.Es gab einen signifikanten Anstieg des Blutalkoholspiegels in der Vehikelkontrollgruppe, Minocyclin 30 mg/kg und Minocyclin 50 mg/kg im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe (nur Wassergruppe) mit einem p-Wert von < 0,01.Die Werte sind in Tabelle 7 dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Dies wurde mit der folgenden Formel berechnet, dh Saccharoseaufnahme/(Saccharoseaufnahme + Wasseraufnahme) × 100. Es gab eine signifikante Zunahme (Abbildung 5) der Saccharosepräferenz in der normalen Kontrollgruppe im Vergleich zur Vehikelkontrollgruppe (p< 0,05) und in der Vehikel-Kontrollgruppe im Vergleich zur Minocyclin-50-mg/kg-Gruppe (mit p < 0,05).Angaben in Prozent;* p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, #p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Die Tiere wurden am Tag 21 getötet und der Hippocampus des Gehirns wurde präpariert und die BDNF-Spiegel wurden gemessen.Die Vehikel-Kontrollgruppe zeigte eine signifikante Verringerung der BDNF-Spiegel im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe (p < 0,05).Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg der BDNF-Spiegel in den Testgruppen – Minocyclin 30 mg/kg-Gruppe und Minocyclin 50 mg/kg im Vergleich zur Vehikel-Kontrollgruppe (p < 0,05).Die Gruppe, die 50 mg/kg Minocyclin erhielt, zeigte im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe (p = 0,8703) keine signifikante Wiederherstellung der BDNF-Spiegel in den normalen Bereich.Die Werte sind in Abbildung 6 dargestellt.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;*p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle;$p < 0,05 vs. Fahrzeugkontrolle;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Wir schlagen vor, dass die Abstinenz vom chronischen Alkoholkonsum zu einem depressionsähnlichen Verhalten führt und die Behandlung mit Minocyclin in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag in der Abstinenzphase zu einer Verringerung des depressionsähnlichen Verhaltens in zwei verschiedenen präklinischen Modellen führt.Die Studie zeigt auch einen Anstieg des BDNF-Spiegels, der ein Marker für Neurogenese und neuronale Plastizität in behandelten Gruppen ist.Obwohl eine niedrige Dosis (10 mg/kg/Tag) und eine mittlere Dosis (30 mg/Tag/kg) auch die Immobilitätszeit verkürzten und den Saccharoseverbrauch erhöhten, waren sie statistisch nicht signifikant.Studien haben unterschiedliche Dosen von Minocyclin verwendet, während die antidepressiven Wirkungen in verschiedenen Depressionsmodellen untersucht wurden.Der in Tierversuchen verwendete Dosisbereich von Minocyclin reicht von 5 mg/kg [21] bis 160 mg/kg [22].Eine Studie von Mahmoud et al.hat gezeigt, dass Minocyclin in einer Dosis von 10 mg/kg eine antidepressive Wirkung bei T. gondii-induzierter Anhedonie zeigte [23].Auch eine andere Studie von Singh und Goel untersuchte die Minocyclin-Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg bei Depressionen im Zusammenhang mit Epilepsie.Diese Studie zeigte auch, dass niedrigere Dosen eine Weile brauchten, um antidepressive Wirkungen zu zeigen [24].In dieser Studie fanden wir jedoch einen signifikanten Unterschied bei der Dosis von 50 mg/kg.Wir untersuchten das Verhalten von Mäusen zur allgemeinen Fortbewegung und stellten fest, dass Minocyclin keinen Einfluss auf das allgemeine Fortbewegungsverhalten hat.Dieser Befund wird durch andere Studien gestützt [22,25].Als alkoholinduzierte depressive Störung wird ein depressionsähnliches Syndrom bezeichnet, das während und zum Zeitpunkt einer Alkoholvergiftung oder -abstinenz auftritt und meist mit Belastung und Beeinträchtigung einhergeht [26].Grantet al.haben gezeigt, dass Personen mit AUD mit 2,3-mal höherer Wahrscheinlichkeit auch an einer schweren depressiven Störung und 1,7-mal häufiger an Dysthymie leiden [27].Es gibt auch Zwillingsstudien, die zeigen, dass genetische Faktoren die Anfälligkeit für die Entwicklung einer schweren depressiven Störung und den Alkoholkonsum beeinflussen [28].In dieser Studie haben wir das Modell des freiwilligen Alkoholkonsums gewählt, um das depressionsbedingte Verhalten in der Alkoholabstinenzphase zu bewerten, da dieses Modell eine größere klinische Relevanz hat als erzwungener Alkoholkonsum, da es die durch Alkoholabstinenz verursachte Depression beim Menschen repliziert [29].Die für die vorliegende Studie ausgewählten Depressionsmodelle waren derart, dass eines ein Modell der Verhaltensverzweiflung ist und das andere die Anhedonie hervorhebt, wodurch zwei unterschiedliche Symptomatologien der Depression angezeigt werden.Wir führten auch die Blutalkoholanalyse durch, um sicherzustellen, dass alle Ratten, die randomisiert verschiedenen Behandlungsarmen zugeordnet wurden, auf Alkoholkonsum abgestimmt wurden.Minocyclin, ein Tetracyclin-Antibiotikum, hat starke entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen.Es wurde gezeigt, dass Minocyclin eine Wirkung auf Alkoholkonsumstörungen hat.In einer von Karelina et al. durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass Minocyclin bei Verabreichung an traumatisch hirnverletzte Mäuse den Alkoholkonsum reduzierte, und der vorgeschlagene wahrscheinliche Mechanismus war die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung [30].Auch in einer anderen Studie, die an Ratten mit Alkoholentzug durchgeführt wurde, reduzierte Minocyclin die Wahrscheinlichkeit, einen Alkoholrückfall zu entwickeln, indem es die Zytokinspiegel senkte [18].In Übereinstimmung mit unserer Studie hat Minocyclin in verschiedenen Modellen eine Wirkung auf Depressionen gezeigt.Eine Studie von Camargos et al.bewerteten die Wirkung von Minocyclin auf transiente globale zerebrale Ischämie bei C57BL/6-Mäusen und die Studie zeigte die antidepressive und anxiolytische Wirkung von Minocyclin aufgrund seiner neuroprotektiven Wirkung nach Hirnischämie bei Mäusen [31].Eine Studie von Du et al.bewerteten die Wirkung von Minocyclin auf transiente globale zerebrale Ischämie in einem Tiermodell und zeigten, dass Minocyclin eine antidepressive Wirkung ausübt, indem es die Mikroglia-Aktivierung hemmt und die Reifung und Remyelinisierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) fördert [32].Eine Studie von Zhang et al.zeigten, dass Minocyclin das angstbezogene Verhalten bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, die chronischem, unvorhersehbarem, leichtem Stress ausgesetzt waren, verbessert, indem es die Neuroinflammation im Hippocampus, GABA und den Serumcholesterinspiegel verändert [33].Die Studie zeigt, dass Minocyclin bei Ratten antidepressive Wirkungen hat.Depression reguliert Hippocampus-BDNF herunter, was einen neuronalen Verlust zeigt.Ähnlich wie unsere Ergebnisse zeigte eine von Briones und Woods durchgeführte Studie, dass chronisches Rauschtrinken bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zur Entwicklung eines depressiven Phänotyps, verringertem Überleben und neuronaler Differenzierung neuraler Vorläuferzellen im Hippocampus und verringerter BDNF-Wirkung während führte die Widerrufsfrist [34].Somit wird gezeigt, dass Alkoholentzug zu einem depressiven Phänotyp und einer damit verbundenen Abnahme von BDNF führt.Auch die Verstärkung der BDNF-Wirkungen unter Verwendung des Tyrosinkinase-B-Agonisten stellte die Neurogenese wieder her und beseitigte die alkoholinduzierte Anhedonie und das Verzweiflungsverhalten, die während der Abstinenzperiode beobachtet wurden.In der aktuellen Studie zeigten die Mäuse in der Vehikel-Kontrollgruppe eine hochsignifikante Verringerung der BDNF-Spiegel im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe, während Mäuse in der Minocyclin-50-mg/kg-Gruppe verbesserte BDNF-Spiegel zeigten, die eine wiederhergestellte Neurogenese zeigten.Diese Studie untersuchte die antidepressive Wirkung von Minocyclin auf durch Alkoholabstinenz induzierte Depressionsmodelle bei Mäusen und stellte fest, dass Minocyclin in höheren Dosen (50 mg/kg) eine antidepressive Wirkung zeigte und die BDNF-Spiegel senkte, was eine Wiederherstellung der Neurogenese zeigt.Die antidepressive Wirkung von Minocyclin im alkoholabstinenzinduzierten Depressionsmodell konnte anhand histologischer Parameter weiter evaluiert werden, da dies in unserer Studie nicht untersucht wurde.Weitere Studien zur Erforschung der antidepressiven Mechanismen von Minocyclin auf molekularer Ebene sollten durchgeführt werden.Pharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDPharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDPharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDPharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDPharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDPharmakologie und Therapeutik, Seth Gordhandas Sunderdas (GS) Medical College und King Edward Memorial (KEM) Hospital, Mumbai, INDMenschliche Probanden: Alle Autoren haben bestätigt, dass an dieser Studie keine menschlichen Teilnehmer oder Gewebe beteiligt waren.Tiere: Institutional Animal Ethics Committee (Seth GS Medical College und KEM Hospital) Ausgestelltes Protokoll Nr. AEC/19/2017.Interessenkonflikte: In Übereinstimmung mit dem einheitlichen Offenlegungsformular von ICMJE erklären alle Autoren Folgendes: Informationen zu Zahlungen/Dienstleistungen: Die Finanzierung der Forschung wurde vom Indian Council of Medical Research (ICMR) und dem Diamond Jubilee Society Trust (DJST) bereitgestellt.Finanzielle Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie derzeit oder in den letzten drei Jahren keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen unterhalten, die ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten.Andere Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass es keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten gibt, die den Anschein erwecken könnten, dass sie die eingereichte Arbeit beeinflusst haben.Gajbhiye S., Bhangre A., Tripathi RK, et al.(02. September 2022) Bewertung der antidepressiven Wirkung von Minocyclin im durch Alkoholabstinenz induzierten Depressionsmodell bei Mäusen.Cureus 14(9): e28711.doi:10.7759/cureus.28711Peer-Review begonnen: 29. Juli 2022 Peer-Review abgeschlossen: 26. August 2022 Veröffentlichung: 02. September 2022© Copyright 2022 Gajbhiye et al.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0. verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.FST: Erzwungener Schwimmtest;TST: Heckaufhängungstest.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;$ p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, * p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA-Test gefolgt von Post-Hoc-Tukey-TestDaten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;$ p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, * p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA-Test gefolgt von Post-Hoc-Tukey-TestAngaben in Prozent;* p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle, #p < 0,05 gegenüber Vehikelkontrolle;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;*p < 0,05 gegenüber normaler Kontrolle;$p < 0,05 vs. Fahrzeugkontrolle;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung, verglichen mit der normalen Kontrollgruppe nach Anwendung von ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung, verglichen mit der normalen Kontrollgruppe nach Anwendung von ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test.Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Gruppen vs. Fahrzeugkontrolle;einfache ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test angewendet;n = 8Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Gruppen vs. Fahrzeugkontrolle;einfache ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Tukey-Test angewendet;n = 8Daten ausgedrückt in Mittelwert ± Standardabweichung;Einweg-ANOVA und Post-hoc-Tukey-Test;n = 8Scholarly Impact Quotient™ (SIQ™) ist unser einzigartiges Peer-Review-Bewertungsverfahren nach der Veröffentlichung.Erfahren Sie hier mehr.Dieser Link führt Sie zu einer Website eines Drittanbieters, die nicht mit Cureus, Inc. verbunden ist. 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